La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica inmunomediada que se caracteriza por desmielinización, edema, remielinización variable, gliosis y daño axonal que afecta
a todo el SNC.
Se clasifica en varios subtipos dependiendo del curso clínico: remitente-recurrente, primariamente progresiva, secundariamente progresiva y progresiva-recurrente.
Con respecto a su patogenia, se reconoce actualmente a la pérdida de auto-tolerancia como factor predominante, siendo las proteínas componentes de la mielina las identificadas como los antígenos diana que activan a los linfocitos T. Estos linfocitos acceden al SNC provocan una respuesta de tipo Th1, producen citocinas pro-inflamatorias y estimulan la activación de células presentadoras de antígenos que dan inicio a las lesiones mielínicas.
El tratamiento específico tiene como objetivo resolver las crisis agudas (pulsos de glucocorticoides), reducir recidivas, las exacerbaciones y disminuir las secuelas retrasando la progresión. Como tratamientos modificadores de la enfermedad dirigidos a reducir los brotes y evitar la progresión se encuentran aprobados varios medicamentos. Dentro de estos se destacan los inmunomoduladores interferones beta1 y el acetato de glatiramer, de primera elección en este tratamiento. En Uruguay la EM es la enfermedad desmielinizante autoinmune más prevalente (21 cada 100.000 uruguayos) siendo los tratamientos con interferón beta y/o acetato de glatiramer ampliamente utilizados para esta indicación, bajo la cobertura del FNR desde el año 2008. Ambos tratamientos han demostrado una disminución en la frecuencia de brotes así como mejoría en los indicadores de actividad en la resonancia magnética en los pacientes portadores de EM. Además del tratamiento de primera línea descrito, es necesario contar con tratamientos de segunda línea para los pacientes que presentan falla terapéutica. Recientemente se ha incluido la cobertura de fingolimod (Gilenya®, Finglid®, Modina®, Lebrina®) por parte del FNR como segunda línea terapéutica. Dentro del arsenal terapéutico de la EM se cuenta a nivel mundial con otros tratamientos modificadores del curso de la enfermedad de segunda línea como lo son: dimetilfumarato (Tecfidera®), natalizumab (Tysabri®), cladribine (Mavenclad®), ocrelizumab (Ocrevus®), alemtuzumab (Lemtrada®). Este último cuenta con registro en nuestro país.
Rituximab (Mabthera®, Novex®) es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une
específicamente al antígeno CD20, fosfoproteína transmembrana no glucosilada,
expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El dominio Fab o porción
variable del rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los
linfocitos B, mientras que el dominio Fc o porción constante puede reclutar
efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de los linfocitos B. Los
mecanismos que provocan la lisis celular incluyen citotoxicidad dependiente del
complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por
receptores de la superficie de granulocitos, macrófagos y células naturalkiller
e inducción de muerte celular por apoptosis. Rituximab fue el primer mAb
aprobado por la FDA en 1997 para el tratamiento de pacientes con Linfoma No
Hodgkin de bajo grado folicular (LNH) en combinación con quimioterapia. Se
agrega posteriormente la indicación en el tratamiento de la Leucemia Linfoide
Crónica (LLC) en pacientes no tratados, en recidiva o refractarios a
tratamiento previo tanto en Estados Unidos como en Europa.
En autoinmunidad obtiene la aprobación en artritis reumatoide (AR) en
combinación con metotrexate en pacientes con AR activa grave en pacientes que
hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo uno o más
tratamientos con inhibidores del TNF. La última indicación aprobada en el año
2011 en Estados Unidos y en el 2013 en Europa corresponde al tratamiento de las
vasculitis ANCA positivas en asociación con corticosteroides, focalizado en la
inducción de la remisión en pacientes adultos con granulomatosis con
poliangeítis (GPA o Granulomatosis de Wegener) y en la poliangeítis
microscópica (MPA). 7 Las indicaciones descritas tienen registro en nuestro
país.
El uso de rituximab
fuera de prospecto o indicación (uso off-label) es amplio, incluyendo
indicaciones en hematología, nefrología y neurología entre otras
especialidades. En neurología se cuenta con evidencia publicada acerca de su
utilización en varias patologías como Neuromielitis óptica, Miastenia Gravis,
Polirradiculopatía inflamatoria o autoinmune así como en EM.
La evidencia disponible hasta la fecha muestra que sólo existen 4 ensayos
clínicos evalúan el beneficio en EM.
Con respecto a la seguridad, rituximab puede provocar reacciones relacionadas
con la perfusión, que pueden estar relacionadas con la liberación de citoquinas
y/u otros mediadores. Estas son indistinguibles de una reacción de hipersensibilidad
aguda. Por esta razón se utiliza pre-medicación y se recomienda una velocidad
de perfusión específica tanto en la primera administración (50mg/h) como en las
dosis siguientes (100mg/h). Rituximab predispone al desarrollo de infecciones
graves, por lo que se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de
infecciones, sepsis o condiciones subyacentes que predisponen a estas como
inmunodeficiencias. Del mismo modo se han notificado casos de reactivación del
virus de la hepatitis B, por lo que se debe llevar a cabo la detección de este
virus mediante serología previo a la administración.
En suma, la evidencia disponible posiciona a rituximab como un tratamiento
off-label posible en pacientes con EM que ya no responden a la primera y
segunda líneas terapéuticas aprobadas. Las respuestas en eficacia son variadas
en los ensayos clínicos disponibles, observándose en la mayoría de ellos
respuestas positivas en disminución de brotes o no progresión en lesiones en la
RMN. Como limitante para su uso se presenta que corresponde a una indicación no
aprobada por las principales entidades reguladoras de medicamentos así como el
elevado costo que implica la cobertura para el sistema sanitario.
Farmacología / Tendencias en Medicina.
