Introducción y epidemiología
A nivel mundial ocurre un proceso demográfico de envejecimiento de la población, product del avance en la medicina y los cuidados y de calidad de vida. Como consecuencia, las enfermedades neurodegenerativas, como la demencia, son de alta incidencia en la tercera edad.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más prevalente de demencia y constituye un importante reto clínico y social. A nivel mundial, se estima que 55 millones de personas la padecen, y se espera que esta cifra alcance los 152 millones en 2050. En Europa, la prevalencia aumenta progresivamente con la edad: del 0,6 % entre los 65‑69 años a más del 22,2 % en mayores de 90 años. Además, los costos asociados —incluyendo tratamiento y cuidado— fueron aproximadamente 305 mil millones de dólares en 2020, con proyecciones que superan el billón de dólares para 2050.
Fisiopatología: múltiples mecanismos
La enfermedad de Alzheimer fue descrita por primera vez por el médico alemán Alois Alzheimer en 1906, donde a partir del estudio anatomopagológico de un paciente que sufrió pérdida de memoria y cambios de personalidad previo a su muerte, el científico encontró la presencia de depósitos de amiloide y una degeneración neuronal masiva.
A pesar de que han transcurrido casi 116 años desde entonces, su etiopagoenia aún no se comprende por completo. Se han descrito marcadores macro y microscópicos que permiten visualizar mejor la naturaleza del mecanismo de desarrollo y progresión de la enfermedad.
Las primeras descripciones de cambios anatomopatológicos realizadas por Alois Alzheimer aún hoy forman parte de los criterios clínicos para el diagnóstico, estando guiado por la atrofia del hipocampo y la corteza cerebral como resultado de la pérdida neuronal de estas áreas y la acumulación de la proteína Tau. Los estudios microscópicos revelan la presencia de depósitos de amiloide y fragmentos de proteínas, cuya formación sigue un patrón específico: comienza en la corteza preolfatoria, se extiende a la corteza entorrinal, el hipocampo y termina en las regiones asociativas corticales, donde los lóbulos frontal, parietal y temporal se ven particularmente afectados. Como resultado de estos depósitos se produce la activación de la respuesta inmunitaria.
La formación de placas amiloides y la alteración funcional de la proteína Tau son claves etiopatogénicas en la EA.
Placas amiloides y proteína Tau
El β-amiloide es un péptido pequeño e hidrosoluble que se produce por la división de fragmentos de la proteína precursora amiloide (APP) nativa en personas sanas, con la participación de la α-secretasa, la β-secretasa y la γ-secretasa. Cuando se altera el ensamblaje de los fragmentos de APP, se forman oligopéptidos tóxicos, que, a su vez, forman depósitos. Los fragmentos de β-amiloide, exhiben propiedades citotóxicas, en particular hacia las neuronas, lo que promueve la formación de radicales de oxígeno que son tóxicos para las células nerviosas por desregulación de la homeostasis del calcio, lo que provoca la muerte neuronal.
Otro componente del proceso de formación de la placa amiloide es la proteína Tau, un factor que promueve el proceso de ensamblaje específico de la proteína tubulina. La tubulina se polimeriza y forma microtúbulos que configuran la vía intracelular, a lo largo de la cual se desplazan las proteínas motoras de las células o participan en la división celular, actuando como un huso de división. En la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, las fibras neurofibrilares formadas y depositadas son el resultado de la hiperfosforilación de la proteína Tau. La neurotoxicidad de la proteína Tau se basa en la pérdida de su función fisiológica que provoca la desestabilización de los microtúbulos, o la ganancia de toxicidad neuronal, que conduce a la apoptosis.
Se describen otros múltiples procesos etipatogénicos que se desarrollan en la enfermedad:
- Alteraciones colinérgicas: La EA se asocia con pérdida de neuronas colinérgicas, especialmente en el núcleo basal de Meynert y la corteza cingulada. Esta pérdida contribuye a la disminución de receptores colinérgicos y se relaciona con manifestaciones neuropsiquiátricas.
- Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo: Durante la progresión de la enfermedad, se observa disfunción en complejos mitocondriales, especialmente I y II, mediada por especies reactivas de oxígeno, lo que exacerba el estrés oxidativo.
- Inflamación y neuroinflamación: El componente inflamatorio es crítico en la EA. La microglía y los astrocitos, junto con mediadores inflamatorios como citoquinas y quimioquinas, contribuyen a la neuroinflamación, induciendo estrés oxidativo y apoptosis neuronal.
Opciones terapéuticas
El objetivo del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es retrasar el desarrollo y la progresión de la enfermedad, dado que aún no tiene tratamiento curativo, por lo que el beneficio esperado es limitado en el tiempo.
Tratamiento sintomático
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan ampliamente en la actualidad y son el tratamiento estándar. La acetilcolinesterasa es una enzima que descompone el neurotransmisor acetilcolina en las sinapsis colinérgicas. La prevención de la degradación de la acetilcolina aumenta la neurotransmisión colinérgica, lo que a su vez retrasaría el desarrollo de la EA.
Actualmente, los inhibidores de la acetilcolinesterasa como donepezilo, rivastigmina, o galantamina y el antagonista NMDA memantina, constituyen el tratamiento sintomático estándar y mejoran modestamente los síntomas cognitivos y conductuales. Se cree que estos fármacos pueden tener un efecto estabilizador sobre la enfermedad, ralentizando el proceso de deterioro cognitivo. Además, retrasa la internación de pacientes con EA en residencias especializadas.
Terapias dirigidas a β-amiloide
La introducción de inhibidores de la β- y la γ-secretasa son estrategias terapéuticas prometedoras. Sin embargo, no se utilizan ampliamente debido a su interacción con la proteína precursora amiloide que participa en numerosas reacciones de neurotransmisión, por lo que se encuentran aún en fases de desarrollo.
Se ha demostrado además que los anticuerpos monoclonales aducanumab y lecanemab reducen la carga amiloide en neuroimagenes. Asimismo, lecanemab ha mostrado enlentecer el deterioro cognitivo, aunque con riesgos de edema cerebral asociado a amiloide. El desarrollo de una vacuna está en fases experimentales, que contiene fragmentos de β-amiloide que tendría como fin la producción de anticuerpos específicos anti-Aβ, cuya presencia impediría la acumulación y formación de β-amiloide.
Terapias dirigidas a proteína tau
La hiperfosforilación de tau y la formación de ovillos neurofibrilares son un blanco terapéutico en evaluación, además de anticuerpos anti-tau y fármacos estabilizadores de microtúbulos.
Modulación de la neuroinflamación
Las terapias anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept) han mostrado efectos beneficiosos en modelos animales, al igual que moduladores microgliales y compuestos antioxidantes. Sin embargo, la evidencia clínica aún es limitada.
Conclusión
La enfermedad de Alzheimer es multifactorial, con alteraciones colinérgicas, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, factores genéticos y procesos inflamatorios como pilares fisiopatológicos. Las terapias actuales ofrecen beneficios limitados, pero la investigación en terapias dirigidas a amiloide, tau e inflamación abre un horizonte de tratamientos más efectivos.
Referencias
1. Zeng H, et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease and Potential Intervention via Natural Products. Int J Mol Sci. 2023;24(6):6518. doi:10.3390/ijms2406518
2. Alzheimer’s Association. 2023 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2023.
3. Cummings J, et al. Disease-modifying therapies for Alzheimer disease: challenges and future directions. Lancet Neurol. 2021;20(5):402-416.
