Investigadores de la Universidad de California en Santa Bárbara, en Estados Unidos, han anotado un paso en el camino hacia tratamientos menos invasivos. En este caso, el hallazgo se trata de dos compuestos que son menos tóxicos e incluso más potentes que las actuales quimioterapias contra la leucemia.
«Nuestro trabajo sobre una enzima que está mutada en los pacientes con leucemia ha permitido descubrir una forma totalmente nueva de regular esta enzima, así como nuevas moléculas que son más eficaces y menos tóxicas para las células humanas», afirma Norbert Reich, autor del estudio, según recoge el sitio Redacción Médica.
Todas las células del cuerpo contienen el mismo ADN, o genoma, pero cada una de ellas utiliza una parte diferente de este plan en función del tipo de célula que sea. Esto permite a las diferentes células llevar a cabo sus funciones especializadas sin dejar de utilizar el mismo manual de instrucciones; básicamente, sólo utilizan diferentes partes del manual. El epigenoma indica a las células cómo utilizar estas instrucciones. Por ejemplo, los marcadores químicos determinan qué partes se leen, dictando el destino real de una célula.
Para entender el hallazgo, primero es importante recordar que “el epigenoma de una célula es copiado y conservado por una enzima (un tipo de proteína) llamada DNMT1: esta enzima garantiza, por ejemplo, que una célula hepática en división se convierta en dos células hepáticas y no en una célula cerebral”.
“Sin embargo, incluso en los adultos, algunas células necesitan diferenciarse en tipos de células diferentes a las que eran antes. Por ejemplo, las células madre de la médula ósea son capaces de formar todos los tipos de células sanguíneas, que no se reproducen por sí solas. Esto está controlado por otra enzima, la DNMT3A. Todo esto está muy bien hasta que algo va mal con la DNMT3A, haciendo que la médula ósea se convierta en células sanguíneas anormales. Este es un acontecimiento primario que conduce a varias formas de leucemia, así como a otros cánceres”, recoge el sitio.
“Los tratamientos actuales contra la leucemia, como la decitabina, se unen al DNMT3A de forma que lo desactivan, frenando así la progresión de la enfermedad. Lo hacen obstruyendo el sitio activo de la enzima (esencialmente, su parte comercial) para impedir que realice su función. Por desgracia, el sitio activo de la DNMT3A es prácticamente idéntico al de la DNMT1, por lo que el fármaco desactiva la regulación epigenética en todos los 30 o 40 billones de células del paciente. Esto conduce a uno de los mayores cuellos de botella de la industria farmacéutica: la toxicidad fuera del objetivo”, apunta.
Hace unos ocho años se comenzó a investigar compuestos que pudieran unirse a otros sitios en un esfuerzo por evitar los efectos fuera del objetivo. Y mientras el grupo investigaba el DNMT3A, se dio cuenta de algo peculiar: mientras que la mayoría de estas enzimas relacionadas con la epigenética funcionan por sí solas, la DNMT3A siempre formaba complejos, bien con ella misma o con proteínas asociadas. Estos complejos pueden implicar a más de 60 socios diferentes y, curiosamente, actúan como dispositivos de localización para dirigir la DNMT3A hacia el control de determinados genes.
“Los primeros trabajos del laboratorio de Norbert Reich demostraron que la alteración del complejo mediante mutaciones no interfiere en su capacidad para añadir marcadores químicos al ADN. Sin embargo, el DNMT3A se comportaba de forma diferente cuando estaba solo o en un par simple; no era para quedarse en el ADN y marcar un sitio tras otro, lo que es esencial para su función celular normal. Por la misma época, realizaron un estudio en profundidad sobre las mutaciones presentes en los pacientes con leucemia. Los autores de ese estudio descubrieron que las mutaciones más frecuentes en los pacientes con leucemia mieloide aguda se encuentran en el gen DNMT3A. El equipo tenía ahora una relación directa entre el DNMT3A y los cambios epigenéticos que conducen a la leucemia mieloide aguda”, apunta el artículo.
“Reich y su grupo se interesaron por identificar fármacos que pudieran interferir en la formación de los complejos DNMT3A que se producen en las células cancerosas. Obtuvieron una biblioteca química que contenía 1.500 fármacos previamente estudiados e identificaron dos que interrumpen las interacciones de la DNMT3A con las proteínas asociadas (inhibidores proteínicos, o PPI). Además, estos dos fármacos no se unen al sitio activo de la proteína, por lo que no afectan al DNMT1 que actúa en todas las demás células del organismo”, señala el sitio.
“Estos fármacos son algo más que un posible avance en el tratamiento de la leucemia. Son una clase de fármacos completamente nueva: inhibidores proteínicos que se dirigen a una parte de la enzima lejos de su sitio activo. Los dos compuestos que el equipo identificó ya se han utilizado clínicamente para otras enfermedades. Esto elimina muchos de los costes, pruebas y burocracia que conlleva desarrollarlos para convertirlos en terapias contra la leucemia. De hecho, los oncólogos podrían recetar estos fármacos a los pacientes sin necesidad de que estén etiquetados”, agregan.
“Sin embargo, todavía hay que entender más sobre este nuevo enfoque. El equipo quiere saber más sobre cómo los inhibidores de la proteína afectan a los complejos DNMT3A en las células sanas de la médula ósea. También hay que aprender más sobre los efectos a largo plazo de los fármacos. Como los compuestos actúan directamente sobre las enzimas, es posible que no cambien las mutaciones subyacentes que causan el cáncer. Esta advertencia afecta al modo en que los médicos pueden utilizar estos fármacos”, concluye.
Fuente: Redacción Médica / Portal Salud
